口服小分子GLP-1受体激动剂orforglipron在非糖尿病肥胖成人中的疗效与安全性
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题目:Orforglipron, an Oral Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonist for Obesity Treatment
期刊:NEJM
背景
• 全球超过25亿人受到超重或者肥胖的影响,显著增加了多种健康并发症的风险,长期肥胖管理需要安全、持久且可及的治疗手段。
• 目前GLP-1受体激动剂(GLP-1RA) 已证明可使得平均体重下降15%-20%,并降低心血管风险,但大多数此类药物需要皮下注射,一定程度上限制了患者的使用意愿和依从性。
• 口服小分子GLP-1RA 或可改善患者依从性与给药便利性。Orforglipron是一种小分子、非肽类每日一次口服的GLP-1RA,本研究旨在评估Orforglipron在肥胖成人中减重的有效性和安全性。研究设计:III 期、随机、双盲、安慰剂对照。
P(Population,研究对象):≥18岁、无糖尿病的肥胖成人(BMI≥30,或BMI 27–<30合并肥胖相关并发症);共3127例,来自9个国家137中心。
I(Intervention,干预):纳入患者按3:3:3:4 分配至 orforglipron 6/12/36 mg或安慰剂;Orforglipron 口服每日一次(起始 1 mg,每4周加量;分别于第8/12/20 周达6/12/36mg目标剂量),治疗期72周。
C(Comparison,对照):安慰剂(与干预同程加量与随访方案)。
O(Outcomes,结局):
• 主要终点:基线至第72周体重百分比变化(treatment-regimen estimand,ITT)。
• 关键次要终点:达到≥5%/10%/15%/20%减重比例;腰围、收缩压、非HDL-C、甘油三酯的变化;安全性(胃肠道不良反应、胰腺炎、肝酶升高等)。结果
主要终点(72周体重变化,%):Orforglipron 6 mg组下降7.5%;12 mg组下降8.4%;36 mg组下降11.2%;安慰剂组下降2.1%;各剂量组对比安慰剂组降幅P值均<0.001。
关键次要终点:
• 72周时,orforglipron各剂量组实现减重至少5%、10%、15%和20%目标的患者比例均显著高于安慰剂组。
• 腰围、收缩压、甘油三酯、非 HDL-C 均显著优于安慰剂。
安全性:不良事件导致停药比例为5.3–10.3% vs 2.7%;常见为胃肠道反应(多为轻中度,主要发生在加量期),确证轻度胰腺炎 5 例(均在 orforglipron 组)。结论
在无糖尿病的肥胖成人中,口服orforglipron持续72周可带来显著、剂量相关的体重下降并改善多项心代谢指标,安全性与既往GLP-1RA相似;支持其作为注射GLP-1RA之外的口服选择。