题目：Orforglipron, an Oral Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonist for Obesity Treatment
期刊：NEJM
背景
• 全球超过25亿人受到超重或者肥胖的影响，显著增加了多种健康并发症的风险，长期肥胖管理需要安全、持久且可及的治疗手段。
• 目前GLP-1受体激动剂（GLP-1RA) 已证明可使得平均体重下降15%-20%，并降低心血管风险，但大多数此类药物需要皮下注射，一定程度上限制了患者的使用意愿和依从性。
• 口服小分子GLP-1RA 或可改善患者依从性与给药便利性。Orforglipron是一种小分子、非肽类每日一次口服的GLP-1RA，本研究旨在评估Orforglipron在肥胖成人中减重的有效性和安全性。

研究设计：III 期、随机、双盲、安慰剂对照。
P（Population，研究对象）：≥18岁、无糖尿病的肥胖成人（BMI≥30，或BMI 27–<30合并肥胖相关并发症）；共3127例，来自9个国家137中心。
I（Intervention，干预）：纳入患者按3:3:3:4 分配至 orforglipron 6/12/36 mg或安慰剂；Orforglipron 口服每日一次（起始 1 mg，每4周加量；分别于第8/12/20 周达6/12/36mg目标剂量），治疗期72周。
C（Comparison，对照）：安慰剂（与干预同程加量与随访方案）。
O（Outcomes，结局）：
• 主要终点：基线至第72周体重百分比变化（treatment-regimen estimand，ITT）。
• 关键次要终点：达到≥5%/10%/15%/20%减重比例；腰围、收缩压、非HDL-C、甘油三酯的变化；安全性（胃肠道不良反应、胰腺炎、肝酶升高等）。

结果
主要终点（72周体重变化，%）：Orforglipron 6 mg组下降7.5%；12 mg组下降8.4%；36 mg组下降11.2%；安慰剂组下降2.1%；各剂量组对比安慰剂组降幅P值均＜0.001。
关键次要终点：
• 72周时，orforglipron各剂量组实现减重至少5%、10%、15%和20%目标的患者比例均显著高于安慰剂组。
• 腰围、收缩压、甘油三酯、非 HDL-C 均显著优于安慰剂。
安全性：不良事件导致停药比例为5.3–10.3% vs 2.7%；常见为胃肠道反应（多为轻中度，主要发生在加量期），确证轻度胰腺炎 5 例（均在 orforglipron 组)。

结论
在无糖尿病的肥胖成人中，口服orforglipron持续72周可带来显著、剂量相关的体重下降并改善多项心代谢指标，安全性与既往GLP-1RA相似；支持其作为注射GLP-1RA之外的口服选择。