4. Vepdegestrant在ER+/HER2-晚期乳腺癌的ESR1突变亚组中显著延长PFS

Vepdegestrant在ER+/HER2-晚期乳腺癌的ESR1突变亚组中显著延长PFS

  • 青

    题目： Vepdegestrant, a PROTAC Estrogen Receptor Degrader, in Advanced Breast Cancer
    DOI: 10.1056/NEJMoa2505725.
    Background
    • 临床背景： 雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的乳腺癌约占所有病例的70% 。尽管内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂是标准一线方案，但大多数患者最终会出现耐药和疾病进展 。
    • 耐药机制： 治疗耐药通常由获得性基因突变驱动，其中ESR1（雌激素受体1）基因突变尤为常见，在接受内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗的转移性患者中发生率约为40%至50% 。
    • 新药机制： Vepdegestrant是一种口服的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）ER降解剂 。与间接导致ER降解的选择性ER降解剂（SERDs，如氟维司群）不同，Vepdegestrant可同时结合ER和E3连接酶，直接利用泛素-蛋白酶体系统诱导ER的泛素化和降解，从而发挥抗肿瘤作用 。
    • 研究目的： VERITAC-2是一项III期临床试验，旨在评估Vepdegestrant相较于氟维司群，在既往接受过内分泌治疗和CDK4/6抑制剂的ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性 。
    PICO
    • 研究设计： III期、全球多中心、开放标签、随机对照试验 。
    • P (Population，研究对象)
    o 纳入标准： 经确诊的ER阳性、HER2阴性局部复发或转移性晚期乳腺癌患者，不适合手术或放疗 。既往接受过一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗 。
    o 排除标准： 既往接受过针对晚期疾病的化疗，或曾使用氟维司群、elacestrant等药物 。
    o 样本量： 共纳入624例患者，随机分配至Vepdegestrant组（313例）和氟维司群组（311例） 。其中，携带ESR1突变的患者共270例 。
    • I (Intervention，干预)
    o Vepdegestrant组：每日口服一次Vepdegestrant 200 mg 。
    • C (Comparison，对照)
    o 氟维司群组：标准剂量氟维司群（肌肉注射500 mg，在第1周期的第1天和第15天，以及后续周期的第1天给药） 。
    • O (Outcomes，结局)
    o 主要终点： 经盲态独立中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS），在ESR1突变人群和所有随机化患者中分别进行评估 。
    o 关键次要终点： 总生存期（OS） 。
    o 其他次要终点： 客观缓解率（ORR）、安全性等 。
    主要结果
    一、疗效对比
    • ESR1突变人群中的无进展生存期（PFS）（主要终点）:
    o Vepdegestrant组的中位PFS为 5.0个月，而氟维司群组为 2.1个月 。
    o Vepdegestrant显著延长了PFS，使疾病进展或死亡风险降低了42%（HR, 0.58; 95% CI, 0.43-0.78; P<0.001） 。
    • 所有随机化患者中的无进展生存期（PFS）（主要终点）:
    o Vepdegestrant组的中位PFS为 3.8个月，氟维司群组为 3.6个月 。
    o 两组之间无统计学显著差异（HR, 0.83; 95% CI, 0.69-1.01; P=0.07） 。
    • ESR1突变人群中的客观缓解率（ORR）:
    o Vepdegestrant组的ORR为 18.6%，而氟维司群组为 4.0% 。
    • 总生存期（OS）：
    o 截至数据分析时，OS数据尚不成熟 。
    二、安全性对比
    • 总体不良事件： Vepdegestrant组与氟维司群组的任何级别不良事件发生率相似（86.9% vs 81.4%） 。
    • 严重不良事件： 3级及以上不良事件的发生率在Vepdegestrant组略高（23.4% vs 17.6%） 。
    • 因不良事件停药： Vepdegestrant组的停药比例较低，为2.9%，氟维司群组为0.7% 。
    • 最常见不良事件（Vepdegestrant组 vs 氟维司群组）：
    o 疲劳 (26.6% vs 15.6%)
    o 天冬氨酸转氨酶升高 (14.4% vs 10.4%)
    o 丙氨酸转氨酶升高 (14.4% vs 9.8%)
    o 恶心 (13.5% vs 8.8%)
    研究结论
    在经治的ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中，对于携带ESR1突变的亚组，新型口服PROTAC ER降解剂Vepdegestrant在延长无进展生存期方面显著优于标准药物氟维司群 。然而，在未筛选ESR1突变状态的总体人群中，未能观察到显著获益 。Vepdegestrant的安全性可控，不良事件主要为低级别，显示出良好的临床应用前景，尤其是在这一具有明确生物标志物的耐药人群中 。

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