题目：Safety and Efficacy of Obicetrapib in Patients at High Cardiovascular Risk
期刊：NEJM
Background
临床问题：
- 心血管疾病与血脂管理的重要性：大量临床试验已证实，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平可显著减少心血管事件的发生风险。当前国际指南推荐对高风险患者设定更严格的LDL-C目标（如＜55 mg/dL），以进一步降低心血管不良事件。
- 现有治疗的局限性：他汀类药物是降脂治疗的基石，但许多高危患者即使使用最大耐受剂量的他汀，仍无法达到目标LDL-C水平。联合治疗（如依折麦布、PCSK9抑制剂）使用率低，降脂幅度有限。许多高风险患者未能达到推荐的LDL-C目标，需要更多有效、安全且便于使用的口服降脂药物作为他汀的辅助治疗。
- Obicetrapib的作用机制与潜力：Obicetrapib是一种高选择性胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂，通过抑制CETP降低LDL-C并升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。早期研究显示其具有良好的降脂效果和安全性，可能成为他汀治疗基础上的有效补充。但obicetrapib在心血管事件高风险患者中的有效性和安全性尚未得到充分的表征。
PICO
研究设计：Ⅲ期，多中心、随机、安慰剂对照临床试验
P（Population，研究对象）
• 成人：≥18 岁；心血管疾病的“高风险人群”，即有动脉粥样硬化性心血管疾病或杂合性家族性高胆固醇血症病史，正在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗，或者联用了依折麦布或PCSK9抑制剂等其他降脂药物。
入组时胆固醇水平：①LDL-C水平≥100mg/dL，或者非高密度脂蛋白胆固醇（Non-HDL-C）水平≥130毫克/分升；②LDL-C水平在55~100毫克/分升之间，同时Non-HDL-C水平在85~130毫克/分升之间，并且至少有一个“心血管风险因素（高血压、糖尿病、吸烟史、家族史等）”。
• 样本：来自中国、欧洲、日本和美国的188个研究中心共2530名患者以2:1的比例随机分配接受obicetrapib治疗（1686名患者）或安慰剂治疗（844名患者）。
I（Intervention，干预）
• Obicetrapib治疗：10mg obicetrapib每日一次，365天。
C（Comparison，对照）
• 安慰剂
O（Outcomes，结局）
• 主要终点：LDL-C水平从基线到第84天的百分比变化。
• 次要终点：第30、180、270和365天LDL-C水平与基线相比的百分比变化；第84、180和365天的载脂蛋白B、Non-HDL-C、总胆固醇和甘油三酯水平；以及第84天的脂蛋白（a）和载脂蛋白A1水平。
• 探索性终点：第84、180和365天，LDL-C水平分别低于每40毫克/分升、55毫克/分升和70毫克/分升的比例以及心血管事件的发生情况。
主要结果
一、疗效
- LDL胆固醇水平（主要终点）
• 第84天相较于基线，LDL-C变化obicetrapib 为-29.9% （95% CI，-32.1%至-27.8%）vs安慰剂组2.7%（95% CI，-0.4%至5.8%），组间差异为-32.6个百分点（P<0.001）。
LDL-C水平：62.8±37.3毫克/分升vs 92.3±35.1毫克/分升。
obicetrapib组中LDL-C水平低于55毫克/分升的患者比例为68.4%，而安慰剂组为27.5%。
2.次要终点：obicetrapib组在不同随访时间点LDL-C水平均较安慰剂组改善，obicetrapib vs 安慰剂的组间差异见下：
第30天：-36.6个百分点（95% CI, −20.8%至−17.1%）
第180天：-32.7个百分点（95% CI，-36.0%至-29.4%）
第270天：-30.2个百分点（95% CI，-33.6%至-26.8%）
第365天：-24.0个百分点（95% CI，-27.9%至-20.1%）
• Obicetrapib治疗组在载脂蛋白B、non-HDL-C、脂蛋白（a）、甘油三酯水平均较基线下降，HDL-C、载脂蛋白A1水平升高，优于安慰剂组。
二、安全性
Obicetrapib组和安慰剂组不良事件发生率相似（59.7% vs 60.8%），未发现与新药相关的明显不良影响。最常见的不良事件为肝酶异常（0.6% vs 0.9%）。obicetrapib组患者中心血管事件（包括冠心病死亡、非致命性心肌梗死、中风或冠状动脉血运重建）发生率为4.2%，安慰剂组为5.2%（RR 0.79；95% CI，0.54至1.15）。
研究结论
在接受最大耐受剂量降脂治疗且心血管事件高风险的动脉粥样硬化性心血管疾病或杂合性家族性高胆固醇血症患者中，obicetrapib降低了29.9%的LDL胆固醇水平。obicetrapib有望成为心血管高风险患者降脂治疗的有效辅助药物。