Background:

• 鼠疫是一种高致死性的人畜共患传染病，在抗生素前时代，腺鼠疫病死率超过75%，当前世界卫生组织估计的病死率仍在17%至26%之间。尽管有多种治疗方案被指南推荐（如氨基糖苷类、氟喹诺酮类），但这些建议均基于薄弱证据，缺乏关键性的随机对照试验支持。
• 马达加斯加是鼠疫流行区，其国家指南推荐一线使用3天注射用氨基糖苷类（链霉素或庆大霉素）后续7天口服环丙沙星；而10天口服环丙沙星单药治疗作为三线选择。氨基糖苷类需注射给药，具有副作用大、组织穿透性差等缺点，因此需要更简便、安全的治疗方案。

PICO
**研究设计：**多中心、开放标签、非劣效性、随机对照试验
P（Population，研究对象）
• 纳入标准：马达加斯加地区临床疑似腺鼠疫患者（任何年龄、性别），需具备发热史、至少一个淋巴结肿大、且在症状出现前14天内居住或旅行至鼠疫流行区。
• 排除标准：对氨基糖苷类或氟喹诺酮类过敏、妊娠、肌腱炎、重症肌无力、使用茶碱或华法林、近3个月内接受过鼠疫治疗。
• 样本量：450例患者随机分组，其中222例（每组111例）为确诊或疑似鼠疫（ITT感染人群）。

I（Intervention，干预）
• 环丙沙星单药治疗：口服环丙沙星10天（成人500mg bid，儿童15mg/kg bid，最大500mg/剂）。
C（Comparison，对照）
• 氨基糖苷类-环丙沙星序贯治疗：注射用氨基糖苷类（链霉素：成人1g bid肌注，儿童15mg/kg bid肌注；或庆大霉素：2.5mg/kg/d IV）3天，后续口服环丙沙星7天（剂量同干预组）。
O（Outcomes，结局）
• 主要终点：第11天时治疗失败（复合终点,其定义为：出现死亡、发热、继发性肺鼠疫、或在第11天前接受了替代或额外的鼠疫治疗）
• 次要终点：
o 第11天治疗失败同时淋巴结肿大缩小<25%
o 第4天时是否存在发热
o 继发性肺鼠疫的发生情况
o 第4天和第11天时，疼痛评分（范围0-10，分数越高表示疼痛越严重）<3分的患者比例
o 第4天和第11天时，淋巴结肿大大小的平均百分比变化
o 在第4天、第11天和第21天（或之前）发生的严重不良事件
o 对试验治疗计划的依从性

一、疗效
• 第11天时治疗失败（主要终点）：
o 环丙沙星单药组：9.0%（10/111）
o 氨基糖苷类-环丙沙星序贯组：8.1%（9/111）
o 组间风险差：0.9%（95% CI: -6.0至7.8），上界CI <15%，达到非劣效性。
• 次要终点：
o 第11天治疗失败同时淋巴结肿大缩小<25%：环丙沙星单药组的失败率为 46.8% (51/109)，序贯组的失败率为 36.0% (40/111)，调整后风险差为10.8% (95% CI: 4.3至17.3)。
o 第4天发热：环丙沙星组 4.7% ; 序贯组 3.7%
o 继发性肺鼠疫的发生： 环丙沙星组 2.7% ; 序贯组 2.7%
o 疼痛缓解（评分<3分）：第4天：环丙沙星组 32.0% ; 序贯组 38.5%；第11天：环丙沙星组 49.1% ； 序贯组 62.0%
o 淋巴结大小变化百分比（中位数）：
o 第4天：环丙沙星组 -12.9% ；序贯组 -14.1%
o 第11天：环丙沙星组 -30.1% ；序贯组 -46.0%
o 治疗依从性：环丙沙星组 99.1% ；序贯组 100%
二、安全性 (Safety)
• 任何不良事件 (Any Adverse Event)：
o 在ITT感染人群中，环丙沙星组的发生率为 18.0% (20/111)，序贯组为 18.9% (21/111)。
• 严重不良事件 (Serious Adverse Events)：
o 在ITT感染人群中，环丙沙星组的发生率为 7.2% (8/111)，序贯组为 5.4% (6/111)。
o 无严重不良事件被研究者判定与试验药物相关。
• 导致停药的不良事件：
o 环丙沙星组和序贯组分别有 2.9% 和 0.7% 的患者因不良事件永久停止治疗。
• 特别关注的不良事件：
o 肝酶异常 (ALT/AST > 3×ULN)：环丙沙星组 0.6%，序贯组 0.9%。
o 肌酶异常 (CK > 5×ULN)：环丙沙星组 0.3%，序贯组 0.4%。
o 新发糖尿病或血糖控制恶化：环丙沙星组 35.1%，序贯组 40.0%。
o 肾功能恶化（定义：eGFR下降>25% 或 肌酐升高≥0.3 mg/dl）：环丙沙星组 6.8%，序贯组 8.3%。
• 最常见的不良事件：
o 两组最常见的不良事件包括COVID-19、高血压、上呼吸道感染、鼻咽炎、关节痛、尿路感染、头痛和头晕，发生率相似。

研究结论：
在接受治疗的腺鼠疫患者中，10天口服环丙沙星单药治疗在主要疗效终点上不劣于3天注射用氨基糖苷类后续7天口服环丙沙星的序贯治疗方案。两组在死亡、继发肺鼠疫和不良事件发生率方面无显著差异。环丙沙星单药治疗方案更简便、成本更低，且无需注射，更适合资源有限地区的临床应用。